Il linfoma di Hodgkin è relativamente raro: circa l’1% di tutte le patologie neoplastiche. Danimarca e Olanda sono i Paesi con i tassi più elevati. Le patologie neoplastiche nel loro complesso, e quelle più diffuse, mostrano tassi di incidenza molto bassi in età giovanile ed un continuo progressivo aumento in rapporto all’età. Al contrario, il linfoma di Hodgkin colpisce particolarmente l’età adolescenziale e giovanile: la frequenza aumenta a partire dal 10° anno d’età, raggiunge il massimo tra 25 e 34 anni, e quindi tende a diminuire; nei maschi, tuttavia, compare un nuovo aumento tra 55 e 64 anni (Grafico 1).

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Un’altra caratteristica epidemiologica che contraddistingue il linfoma di Hodgkin dagli altri linfomi, accomunati nella definizione di linfomi non Hodgkin, è la sua sostanziale stabilità nel tempo, che contrasta nettamente con l’aumento dell’incidenza dei linfomi non Hodgkin, osservato in tutti i Paesi sviluppati ed anche in Sardegna, fino a circa 15 anni fa (Grafico 2). Negli ultimi decenni, la tendenza alla crescita si sarebbe attenuata o addirittura annullata. Ciò suggerisce che, mentre è plausibile che i linfomi non Hodgkin abbiano risentito dei cambiamenti ambientali, socio-economici e degli stili di vita verificatisi nel degli ultimi decenni, è piuttosto difficile che questi cambiamenti abbiano avuto influenza sui linfomi di Hodgkin.

Grafico 2. Evoluzione temporale dei linfomi di Hodgkin e non Hodgkin in Sardegna.

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Secondo la Classificazione dei linfomi, elaborata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità nel 2001, ed aggiornata nel 2008, il linfoma di Hodgkin è in realtà un insieme di malattie, che si presentano in diverse forme, ma con alcuni aspetti morfologici similari:

Il linfoma di Hodgkin con prevalenza linfocitaria nodulare rappresenta il 10-12% dei casi, e prevale nei pazienti di sesso maschile e nei soggetti di età inferiore a 35 anni. Oltre ad altre peculiarità morfologiche e metaboliche, si caratterizza per la rarità delle cellule di Reed Sternberg, le cellule giganti tipiche del linfoma di Hodgkin.

Il linfoma di Hodgkin con sclerosi nodulare è la forma più frequente (45-65% dei casi) e si manifesta soprattutto in pazienti di elevato livello sociale, di sesso femminile, di età inferiore a 40 anni e negli adolescenti. Al miscroscopio elettronico si osservano fasci di fibre che circondano aree nodulari ricche di cellule linfatiche, produttrici di anticorpi e di cellule di Reed Sternberg. Se diagnosticata nelle fasi iniziali, ha una prognosi solitamente buona.

Il linfoma di Hodgkin a cellularità mista è relativamente frequente (30-35% dei pazienti) ed è caratterizzato dall’infiltrazione di diversi tipi di cellule linfocitarie e da un numero moderato di cellule di Reed Sternberg. Prevale leggermente nei maschi e colpisce piuttosto frequentemente la milza.

Il linfoma di Hodgkin con deplezione linfocitaria è la forma meno frequente (2-5% dei casi) e più aggressiva rispetto alle altre varianti. Si manifesta con scarsa presenza di linfociti, numerose cellule di Reed Sternberg, ed aspetti di fibrosi disorganizzata. Sono più spesso colpiti pazienti di età superiore a 50 anni, con interessamento contemporaneo di varie sedi linfonodali ad esclusione di quelle intratoraciche. Questa forma sembra prevalere rispetto alle altre nei Paesi in via di sviluppo.

Schematicamente, pertanto, è possibile individuare tre quadri epidemiologici di linfoma di Hodgkin, in rapporto alle condizioni socioeconomiche: nei Paesi economicamente sottosviluppati la malattia colpisce soprattutto giovani adulti ed adulti, si presenta in fase avanzata, con interessamento sistemico, e prevalentemente nella forma aggressiva a decorso sfavorevole; nei Paesi economicamente avanzati i bambini sono in parte risparmiati; prevale la sclerosi nodulare e sono più frequentemente colpiti adolescenti e giovani adulti; nei Paesi a condizioni socioeconomiche intermedie si osservano quadri intermedi tra i due precedenti.

Attualmente, l’opinione prevalente è che le cellule giganti di Reed Sternberg, tipiche del linfoma di Hodgkin, derivino da linfociti B dei centri germinativi del tessuto linfatico, da cui differiscono in quanto, pur possedendo i geni delle immunoglobuline, ed avendo questi subito i riarrangiamenti che avrebbero dovuto metterli in grado di produrle, in effetti non le producono, verosimilmente in conseguenza dell’azione di agenti infettivi. In teoria, ci si attenderebbe che queste cellule vadano incontro a morte cellulare spontanea (tecnicamente definita come apoptosi); al contrario, esse sopravvivono e proliferano grazie alla presenza, sulla loro membrana cellulare, di una proteina (Latent Membrane Protein 2 o LMP2).

Le cause

Ad oltre180 anni di distanza dalla sua descrizione, e malgrado il progresso diagnostico e terapeutico abbia portato ad elevati tassi di sopravvivenza e di guarigione, i meccanismi causali del linfoma di Hodgkin sono ancora oggetto di discussione. Tuttavia, da tempo esiste ampio consenso sulla sua natura di neoplasia maligna del sistema immunitario, con particolari aspetti clinici ed inusuali caratteristiche epidemiologiche. Nel corso degli ultimi 15 anni, sono nati alcuni consorzi di ricerca internazionali sulla epidemiologia dei tumori. In particolare, il che Consorzio InterLymph, promosso dal National Cancer Institute Americano, cui contribuisce anche il gruppo di Ricerca Italiano coordinato dall’Università di Cagliari, ha riunito studi epidemiologici caso-controllo condotti in diverse parti del mondo con metodologia uniforme, ed arricchiti dall’apporto di altre discipline quali la Biologia Molecolare, l’Anatomia Patologica e l’Ematologia. InterLymph ha avuto un ruolo decisivo nel progresso nelle conoscenze scientifiche sui tumori del tessuto emolinfopoietico, e sul linfoma di Hodgkin in particolare. Ad esempio, è stato dimostrato che i linfomi di Hodgkin incorrono con maggior frequenza tra i soggetti con precedenti familiari di neoplasie del sistema linfatico e di linfomi di Hodgkin, in particolare. Questa suscettibilità familiare sarebbe in parte, ma non completamente, spiegata da varianti genetiche nelle regioni HLA, ma anche in una moltitudine di altri geni localizzati ad esempio nel braccio corto dei cromosomi 2,6, 10, e 19, e nel braccio lungo dei cromosomi 5 e 8. In breve, non esiste il gene mutato che causa il linfoma di Hodgkin, ma esiste un complesso mosaico di mutazioni, parzialmente trasmesso attraverso le generazioni, che aumenta la suscettibilità nei confronti di agenti infettivi e non infettivi, che agirebbero da interruttore per l’avvio del processo che conduce alla comparsa del linfoma di Hodgkin. D’altra parte, anche i fattori esterni interagiscono tra loro in maniera complessa: ad esempio, l’esposizione alla radiazione solare ultravioletta avrebbe un’azione protettiva nei confronti dell’insorgenza del linfoma di Hodgkin, ma solo nei soggetti positivi all’infezione da virus di Epstein Barr, causa tra l’altro della mononucleosi infettiva. La relazione tra linfoma di Hodgkin ed infezione da virus di Epstein Barr, data per scontata fino ad alcuni anni fa, non è stata ancora del tutto chiarita: è stato da tempo osservato che i pazienti sofferenti di linfoma di Hodgkin presentano più frequentemente anticorpi nei confronti del virus di Epstein Barr (EBV), e l’infezione appare manifestarsi prima dello sviluppo del linfoma di Hodgkin, ma il virus non è mai stato isolato o identificato nei tessuti di questi pazienti. Sarebbe la persistenza dell’infezione latente, successiva alla manifestazione acuta della mononucleosi infettiva, ad essere associata con un aumento di 4 volte della probabilità di comparsa di linfoma di Hodgkin a quattro anni di distanza in media. La capacità dell’EBV di bloccare la sintesi delle immunoglobuline da parte dei linfociti B ne costituirebbe la causa. I risultati dello studio multicentrico Europeo Epilymph hanno tuttavia indicato che, in conseguenza della riduzione del controllo immunitario, l’infezione latente da EBV potrebbe contribuire alla manifestazione di diversi sottotipi di linfoma, e non solo del linfoma di Hodgkin. D’altro canto, oltre alla mononucleosi infettiva, altre patologie infettive, come la la poliomielite e la tubercolosi, hanno dimostrato significative associazioni con il rischio di sviluppare in seguito un linfoma di Hodgkin

Un’potesi causale dei linfomi Hodgkin e non Hodgkin in età adulta attribuisce particolare importanza al contatto tardivo con comuni antigeni infettivi, virali e non, in concomitanza con la diminuzione della risposta immunitaria cellulo-mediata (Th1) e la prevalenza di quella umorale (Th2). Una risposta immunitaria di tipo Th2, quale quella che si verifica in occasione di reazioni allergiche immediate (asma ed orticaria ad esempio) e patologie infettive dell’età infantile, ha mostrato un effetto protettivo nei confronti della comparsa di linfomi, Hodgkin e non Hodgkin. Queste osservazioni, ripetute in maniera concorde in numerosi studi, hanno ispirato la cosiddetta “teoria dell’igiene”, secondo la quale alterazioni dell’equilibrio tra risposta immunitaria di tipo cellulare e risposta immunitaria di tipo anticorpale potrebbero avere un ruolo nello sviluppo dei linfomi. L’immunità cellulo-mediata è costituita da una risposta diretta da parte dei linfociti T-helper 1 (Th1) contro agenti patogeni intracellulari o cellule tumorali, è capace di stimolare reazioni cutanee di tipo ritardato, ed è mediata principalmente dal rilascio da parte dei linfociti B di interferon-g (IFN-g), interleuchina-12 (IL-12) e del Fattore di Necrosi Tumorale a. La risposta immunitaria dei linfociti T-helper 2 (Th2) è invece associata alla produzione di IgE, alla comparsa nel sangue di una elevata quota di globuli bianchi eosinofili, come accade tipicamente nelle manifestazioni allergiche, ed alla inibizione della fagocitosi, ossia dell’inglobamento delle cellule mutate da parte dei macrofagi. Le citochine implicate nella risposta Th2 comprendono le interleuchine 2, 4, 5, 10, e 13. Sono note variazioni di questo equilibrio in relazione all’età, ed è inoltre noto che i polimorfismi a carico dei geni che presiedono alla sintesi delle citochine Th1/Th2, sembrano avere un ruolo di rilievo nella catena di eventi che conducono alla comparsa dei linfomi.

Non è ancora chiaro se l’aumento del rischio di linfoma associato con le infezioni in età adulta sia effettivamente da attribuirsi ad alterazioni dell’equilibrio tra i due tipi di risposta immunitaria in relazione all’età. Esistono alcune indicazioni indirette che, tuttavi,a lo suggeriscono. Ad esempio, per quanto riguarda la forma di linfoma di Hodgkin che si manifesta in giovani adulti, il rischio appare più elevato nelle condizioni socio-economiche più avvantaggiate, circostanze nelle quali è verosimile un ritardo nel contatto con antigeni comuni. Inoltre, i pazienti sofferenti di linfoma di Hodgkin sembrano avere trascorso un’infanzia più sana ed avere manifestato le malattie infettive tipiche dell’infanzia in un’età più avanzata rispetto ai controlli (popolazione sana o comunque non sofferente di linfoma di Hodgkin). Lo confermerebbero, inoltre, i risultati di diversi studi che hanno concordemente osservato una significativa riduzione del rischio di linfoma di Hodgkin negli appartenenti a famiglie numerose, e con il fatto di non essere primogenito.

La tonsillectomia è un intervento piuttosto frequente in età infantile, praticato allo scopo di eradicare una fonte d’infezioni ricorrenti. Diversi studi hanno valutato il rischio di malattia di Hodgkin in soggetti tonsillectomizzati. I risultati degli studi che non hanno preso in considerazione l’età alla quale fu subito l’intervento hanno avuto risultati contrastanti; tuttavia, lo studio maggiormente informativo al riguardo, condotto in Svezia in 55169 pazienti tonsillectomizzati nel periodo 1964-1983, osservò un modesto aumento dell’incidenza di linfoma di Hodgkin, più pronunciato tra i soggetti tonsillectomizzati prima dell’età di 12 anni.

Per quanto riguarda il ruolo dell’esposizione a radiazioni ionizzanti, è noto da tempo che non tutte le neoplasie solide e del sistema emolinfopoietico sono ugualmente associate all’irradiazione. Infatti, per quanto riguarda le emolinfopatie maligne, questo legame è unanimemente riconosciuto per le leucemie, ed in particolare per quella mieloide; risulta incerto per il linfoma non Hodgkin, il meloma multiplo e la leucemia linfatica cronica, per cui sono ritenuti possibili effetti a livelli di esposizione elevati; ed è ritenuto praticamente inesistente per il linfoma di Hodgkin.

Il testo di Medicina del Lavoro di Zenz e colleghi, pubblicato nel 1997, riassume l’elenco delle sedi neoplastiche associate con l’esposizione a radiazioni ionizzanti e le popolazioni nelle quali tali associazioni sono state rilevate mediante studi epidemiologici. Il linfoma di Hodgkin non comparve con maggiore frequenza tra i pazienti sottoposti ad inoculazione endovenosa di biossido di torio (thorotrast) come liquido di contrasto a scopo diagnostico negli anni ‘50, che causò invece la comparsa di leucemie mieloidi e tumori epatici in questi pazienti, o in pazienti sottoposti a trattamento con I131 per ipertiroidismo. Tuttavia, il biossido di torio decade molto lentamente con emissione di radiazione α, mentre lo I131 è un emettitore di radiazione g e decade in tempi relativamente rapidi. Non è che tutti gli studi siano unanimi nel negare che l’esposizione ad irradiazione esterna, quale quella da radiazioni x, g e neutroni, si accompagni ad un aumento della comparsa di lnfoma di Hodgkin. Questi sono tuttavia una minoranza e riguardano in articolare lavoratori di impianti di produzione e riprocessamento di combustibile nucleare: in costoro, è stato osservato che a fronte ad una incidenza di neoplasie in generale inferiore rispetto alla popolazione generale, a 10 anni di distanza dall’esposizione, la dose di irradiazione esterna si accompagnava ad un aumento dei linfomi di Hodgkin. Gli autori di questi studi interpretarono il risultato come un’osservazione casuale. L’esposizione per via respiratoria a radiazioni α emesse da gas radon-derivati nel sottosuolo di vari tipi di industrie estrattive in varie parti del mondo, invece, non rivelò alcun aumento della mortalità per linfoma di Hodgkin o altre patologie neoplastiche, ad esclusione delle neoplasie del polmone.

Tabella. Neoplasie indotte da radiazioni osservate in studi epidemiologici (da Zenz, 1997, modificata).

Tipo di neoplasia Popolazione esposta Tipo di radiazioni
Ossa Utilizzatori di vernici fluorescenti al radio

Pazienti affetti da tubercolosi o spondilite

Pazienti affetti da spondilite anchilosante

a: 226Ra, 228Ra

a: 226Ra, 228Ra

radiazioni x

Mammella Pazienti affetti da tubercolosi sottoposti a fluoroscopia

Pazienti sottoposti a radioterapia per mastite acuta

Sopravvissuti ad esplosioni nucleari

radiazioni x

radiazioni x

radiazioni g, neutroni

Colon Sopravvissuti ad esplosioni nucleari radiazioni g, neutroni
Esofago Sopravvissuti ad esplosioni nucleari

Pazienti sottoposti a radioterapia

radiazioni g, neutroni

radiazioni x

Leucemia Sopravvissuti ad esplosioni nucleari

Feti di madri irradiate in gravidanza

Pazienti sottoposti a radioterapia per spondilite

Pazienti sottoposti ad indagini contrastografiche con thorotrast

Radiologi e tecnici di radiologia esposti fino agli anni ’60.

radiazioni g, neutroni

radiazioni x

radiazioni x

radiazioni a; 232Th

 

radiazioni x

Fegato Pazienti sottoposti ad indagini contrastografiche con thorotrast radiazioni a: 232Th
Polmone Sopravvissuti ad esplosioni nucleari

Pazienti sottoposti a radioterapia per spondilite

Minatori di miniere uranifere e non uranifere

radiazioni g, neutroni

radiazioni x

radiazioni a: 222Ra

Rene, vescica Sopravvissuti ad esplosioni nucleari radiazioni g, neutroni
Ghiandole salivari Pazienti sottoposti a radioterapia a livello del timo, del capo e del collo radiazioni x
Stomaco Sopravvissuti ad esplosioni nucleari

Pazienti sottoposti a radioterapia

radiazioni g, neutroni

radiazioni x

Tiroide Sopravvissuti ad esplosioni nucleari

Pazienti sottoposti a radioterapia

Fallout da incidenti ad impianti nucleari

radiazioni g, neutroni

radiazioni x

radiazioni b (ioduri) e g

I dati riassunti nella tabella, le conclusioni della Monografia dell’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro dedicata alla valutazione delle radiazioni ionizzanti x e g (IARC Monographs Vol. 75, 2000), e l’esame dei risultati degli studi epidemiologici più recenti, indicano pertanto che le radiazioni ionizzanti non sono associate all’aumento del rischio di linfoma di Hodgkin.

Una parte di queste conoscenze era già acquisita all’epoca della prima guerra del Golfo ed ancora di più negli anni successivi alla guerra dei Balcani. Come è potuto accadere che una patologia che, secondo l’opinione scientifica prevalente, non è in relazione con l’esposizione a radiazioni ionizzanti lo diventasse all’improvviso nell’immaginario giornalistico e tribunalizio ? Come è potuto accadere che una patologia con caratteristiche così peculiari fosse accomunata alle leucemie ed agli altri linfomi? Stay tuned, qui viene il bello.

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